Встречайте: NOTCH2NL — чисто-человеческие гены увеличивающие мозг

3 июня 2018



Генетические основы увеличения человеческого мозга эволюционно происходящего на протяжении последних 3-х миллионов лет и сыгравшего важную роль в нашей способности как вида мыслить, решать проблемы и развивать культуру, до сих пор были неуловимыми. Но в двух публикациях, опубликованных 31 мая 2018 года в «Cell», две группы исследователей идентифицируют семейство генов NOTCH2NL, которое, как представляется, играет важную роль в развитии коры головного мозга и, возможно, было движущей силой в эволюции нашего большого мозга.

Гены NOTCH2NL задерживают дифференцировку кортикальных стволовых клеток в нейроны, что приводит к увеличению количества нейронов в процессе развития. Гены обнаружены исключительно у людей, сильно выражены в нервных стволовых клетках коры головного мозга человека и расположены на части генома, связанной с расстройствами нервного развития. «Наш мозг в процессе эволюции увеличился в три раза в сравнение с первоначальным состоянием, главным образом, благодаря расширению нескольких функциональных областей коры головного мозга, и это стало фундаментом для того, чтобы мы превратились в современных людей. На самом деле для меня не существует более захватывающего научного вопроса, чем обнаружение и декодирование таинственных генетических изменений, превративших нас в тех, кем мы являемся », - говорит Дэвид Хаусслер, биоинформатик из Калифорнийского университета, Санта-Круза и Медицинского института Говарда Хьюза, являющийся автором одной из работ. Команда во главе с Хаусслером и со-авторами Франком Якобсом из Амстердамского университета и Софи Саламой из Калифорнийского университета (Санта-Крус) и Медицинского института Говарда Хьюза сравнивали гены стволовых клеток, проявляющие активность во время развития мозга у людей и макак, и обнаружили, что гены NOTCH2NL присутствуют в клетках человека и отсутствуют в клетках макак. Изучая ДНК, они также не нашли их у орангутангов, неактивные, усеченные версии были обнаружены только у наших ближайших родственников — горилл и шимпанзе. Воссоздание эволюционной истории генов NOTCH2NL показало, что процесс, называемый конверсией гена, вероятно, ответственен за восстановление нефункциональной версии NOTCH2NL, которая первоначально возникла как частичное дублирование основного гена отвечающего за развитие мозга, известного как NOTCH2. Эта мутация произошла только у людей — и по оценкам ученых, это произошло 3-4 миллиона лет назад, примерно это же время отмечено в летописи окаменелостей как начало увеличение мозга. После того, как случились эти изменения, NOTCH2NL дублировался еще два раза, прежде чем произошла дивергенция с нашим общим с неандертальцами предком.


Команда, занимающаяся вторым исследованием, под руководством биолога развития Пьера Вандерхаэгена из Брюссельского свободного университета, пришла к NOTCH2NL из близкой области, исследуя первичную нервную ткань на наличие человеческих специфических генов, активных при развитии эмбрионального мозга. «Один из святых граалей исследователей, подобных нам, является выяснение, что именно во время развития и эволюции человеческого зародыша отвечает за большой мозг, особенно за рост коры головного мозга», — говорит Вандерхаэген. «Учитывая относительно быструю эволюцию человеческого мозга, возникает соблазн предположить, что вновь обнаруженные, специфичные для человека гены могут помочь сформировать наш мозг в видоспецифичном направлении». Поиск человеческих генов, участвующих в развитии мозга, потребовал много сил, потому что эти гены, как правило, плохо аннотируются в базах данных генома и трудно отличить от более распространенных генов, присутствующих у других видов. Командой Вандерхаэгена разработаны особая пробоподготовка и индивидуальный анализ секвенирования РНК для специфического и чувствительного обнаружения человеческих специфических генов в коре головного мозга человеческого эмбриона. Это позволило им определить набор, состоящий из 35 генов, уникальных для человека, которые активны во время развития коры головного мозга у людей, включая гены NOTCH2NL. Они уделили особенное внимание NOTCH2NL, в частности, из-за важности его предкового гена NOTCH2 в процессах сигнализации, контролирующей выбор между переходом корковых стволовых клеток в нейроны и их самоподдерживающим делением. И они обнаружили, что вызываемая ими искусственная экспрессия NOTCH2NL у эмбрионов мыши увеличило количество стволовых клеток-предшественников в коре мыши. Чтобы лучше понять, что делают гены у людей, команда обратилась к модели коркового развития in vitro из человеческих плюрипотентных стволовых клеток, чтобы исследовать функцию NOTCH2NL. В этой модели они обнаружили, что NOTCH2NL может существенно увеличить популяцию стволовых клеток коры, которые, в свою очередь, генерируют больше нейронов — это функция, которая, как ожидается, и будет различать человеческий и нечеловеческий нейрогенез коры. «Из одной стволовой клетки вы можете получить либо две клетки-предшественницы, либо два нейрона, либо одну клетку-предшественницу и один нейрон. И NOTCH2NL слегка лоббирует решение генерировать предшественников, что впоследствии приводит к созданию большего числа нейронов. Это небольшой ранний эффект с большими последствиями, как это часто бывает с эволюцией», — говорит Вандерхаэген.

Команда Хаусслера наблюдала за последствиями отсутствия экспрессии: они удалили его из человеческих стволовых клеток и использовали для выращивания «очажков» коры называемых органоидами. В органоидах, полученных из стволовых клеток c истощенным NOTCH2NL, дифференцировка происходила быстрее, но органоиды оказались мельче. «Если вы потеряете NOTCH2NL, это с одной стороны, это приведет к преждевременной дифференциации стволовых клеток коры головного мозга в нейроны, а с другой, к быстрому истощению очень важного пула стволовых клеток», — говорит Джейкобс. Локализация NOTCH2NL в геноме, некорректно отображаемая до недавнего времени, также свидетельствует в пользу важности роли данных генов в размере человеческого мозга. Известно, что случаи дублирования или делеции области генома, известной как 1q21.1, вызывают макроцефалию или микроцефалию соответственно и связаны с рядом расстройств нейроразвития, включая синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройство аутического спектра и умственную отсталость. Команда Хаусслера рассмотрела 11 пациентов с ошибками в этом локусе и обнаружила, что случаи перегруппировки локуса NOTCH2NL, когда он дублируется или удаляется, связаны с большими и меньшими относительно нормы размерами мозга. «Мы действительно хотели, чтобы ген находился в интервале 1q21.1, потому что это придало бы логический смысл, но в неправильном референтном геноме это не так. И затем мы нашли новые данные, и поняли, что это была ошибка в эталонный геном! Редко случается, что, когда вы хотите, чтобы что-то, что кажется ложным, было правдой, на самом деле оказывается правдой. Я не думаю, что в моей карьере снова произойдет что-то подобное », - говорит Хаусслер.

Эта часть генома просто бросает вызов упорядочиванию и чтению. «В генетике человека, мы, как говорится, смотрим под фонарный столб, изучая только те области, которые легко упорядочиваются. В других областях много информации, и есть убедительные доказательства, что они являются настоящим эпицентром стремительных перемен, произошедших за последние несколько миллионов лет », - говорит он. Поскольку NOTCH2NL является чем-то вроде эволюционного компромисса: эти гены дают и крупный мозг и восприимчивость к заболеваниям 1q21.1, исследователи указывают на то, что существует множество здоровых вариаций. «Это благо, которое, возможно, позволило нам получить большой мозг. И да, это проклятие, потому что появились рекомбинации, которые могут быть плохими. После разработки нашей технологии упорядочения NOTCH2NL у отдельных людей, мы обнаружили, что существует несколько разных аллелей этого гена. И возможно, что именно эта мутация создает утонченность мыслей и приспосабливаемость к внешней среде, которые важны для того, чтобы люди были людьми», — говорит Салама.

Когда дело касается NOTCH2NL, все еще остается много неизвестных. Команда Хаусслера обращает внимание на то, что они смогли изучить геномы лишь небольшой выборки пациентов, а их модели органоидов не затрагивают более поздние стадии развития коры, на которых, возможно, NOTCH2NL еще более важны. Еще один вопрос, с которым команда Вандерхаэгена хочет разобраться, — это то, что идентифицируют здесь другие специфические для человека гены (в частности, те, которые также обнаружены в области 1q21.1 или в других областях генома, связанных с заболеваниями мозга) во время развития мозга. И хотя обе команды смогли показать, что NOTCH2NL участвует в хорошо изученном сигнальном пути Notch, Вандерхаген признает, что пока нет точного понимания механизма, с помощью которого NOTCH2NL контролирует баланс между дифференциацией и регенерацией. «Что удивительно, так это то, что есть много сигнальных путей, которые контролируют развитие эмбриона, и они полностью сохраняются у разных видов. Сигнальный путь Notch является самым старым. Вы можете найти его у каждого животного, на которое вы смотрите. Он использовался при разработке эмбрионов с тех пор, когда появились животные. Очень недавним новшеством в этом пути стало появление NOTCH2NL в человеческой родословной», — говорит Вандерхаэхен. Локус создавался нестабильно на протяжении всей эволюции, поэтому восстановление этих нефункциональных генов NOTCH2NL могло произойти в любое время «, - говорит Джейкобс. «Это могло произойти раньше в линии приматов, что оказало бы огромное влияние на развитие мозга. Но этого не произошло. Дело в удаче или случайности, это так волнитеьно: как вы переходите от чего-то совершенно нейтрального в нашем геноме к чему-то, что имеет столь ​​важную функцию и используется нашим видом для развития таких важных для нас свойств».