Антибиотики делают мышей чувствительными к вирусам лихорадки Денге, энцефалита Западного Нила и лихорадки Зика

27 марта 2018



Всем известно, что антибиотики не могут помочь вылечить вирусную инфекцию. Сейчас же стало ясно, что они даже вредят, делая протекание вирусных заболеваний более серьезными. В исследовании, результаты которого опубликованы 27 марта 2018 в Cell Reports, ученые обнаружили, что если давать подопытным мышам антибиотики, а затем заражать их патогенами из семейства флавивирусов (вирус Зика, вирус энцефалита Западного Нила и вирус лихорадки Денге), они переносят вирусную инфекцию намного тяжелее, чем их необработанные двойники из контрольной группы. Авторы предполагают, что антибиотики снижают иммунитет животных, изменяя их микробиомы.

Вирус энцефалита Западного Нила.

«Клинические проявления болезни у животных, получающих антибиотики, по сравнению с контрольной группой, были более драматичными. Им стало намного хуже и, в конечном счете, они умерли от энцефалита Западного Нила », - говорит Майкл Даймонд, исследователь-иммунобиолог из Школы медицины Вашингтонского университета в Сент-Луисе, который возглавил исследование. «И это было верно не только для вируса Западного Нила, но и для двух других вирусов данного семейства: вируса Зика и вируса лихорадки Денге».

Хотя идея о том, что антибиотики могут изменять антивирусный иммунитет, не нова, интересным аспектом данного исследования является то, что оно раскрывает механизм этого явления — изменение кишечной флоры влияет на численность и активность иммунных клеток организма, говорит Пауло Ворради, вирусолог из Университета Коннектикута, который не участвовал в исследовании. «Они смогли показать, что у подопытных, принимавших антибиотики, есть нарушение Т-клеточного иммунитета, особенно поврежден иммунный иммунитет [CD8 +] Т-клеток», — рассказывает он изданию «The Scientist».

Мотивацией провести такое исследование, говорит Даймонд, являлось желание выяснить, почему некоторые люди при заражении энцефалитом Западного Нила страдают от тяжелейших симптомов, в то время как другие остаются практически невредимыми. Генетика, возраст и сила иммунной системы, как известно, влияют на тяжесть протекания данного заболевания у людей, объясняет он, но все они в совокупности объясняют лишь небольшую часть широкой вариабельности симптомов. В то время как многие инфицированные переносят заражение бессимптомно, некоторые тяжело заболевают и даже умирают.

Предыдущие исследования, проведенные другими группами ученых, показали, что прием подопытными мышами антибиотиков может уменьшить последствия заражения некоторыми вирусами, предположительно, через воздействие препаратов на микробиом. Но для других вирусов применение антибиотиков осложняло протекание инфекции. Чтобы проверить влияние антибиотикотерапии на флавивирусную инфекцию, Даймонд и его коллеги обработали мышей ванкомицином, неомицином, ампициллином и метронидизолом (пероральным коктейлем, ведущим к истощению микрофлоры) за 14 дней до и 14 дней после введения животным вируса энцефалита Западного Нила. Из необработанных мышей в течение, по крайней мере, 21 дня после заражения, выжило около 80 процентов, из обработанных антибиотиками прожить так долго смогла лишь одна особь. Процент выживания резко падал даже если антибиотикотерапия была остановлена либо за семь дней после, либо за три дня до заражения, а также если в качестве вирусного агента использовались вирусы лихорадки Денге или Зика. Лечение мышей только ампициллином или амоксициллином плюс метронидизолом также уменьшало выживаемость, хотя и не настолько, насколько это сделал бы полный коктейль.

Исследователи также обнаружили, что у обработанных коктейлем мышей, которые не были подвергнуты воздействию вируса, было меньше клеток-предшественников иммунных клеток в костном мозге. И даже до заражения обработанные мыши имели разные уровни иммунных клеток в некоторых их тканях в сравнении с контрольными животными, тогда как другие ткани были одинаковыми у обеих групп. Чтобы дополнительно разделить эффекты одного из классов иммунных клеток — CD8 + Т-клеток, которые распознают и убивают инфицированные вирусом клетки, исследователи лечили получавших коктейль мышей специфическими эффекторными CD8 + Т-клетками к вирусу энцефалита Западного Нила, взятыми у других животных. Они обнаружили, что иммунные клетки увеличили выживаемость после инфицирования вирусом энцефалита Западного Нила, хотя и не достигая уровня, наблюдаемого у мышей, не получавших антибиотиков. Это говорит о том, что изменение активности CD8 + Т-клеток является одним из важных путей влияния микрофлоры на иммунитет.

Николь Бродерик, изучающая на дрозофиллах взаимодействие клеток хозяина и микроорганизмов в Университете Коннектикута и не участвовавшая в новой работе, говорит, что специфические для ткани эффекты, которые видели исследователи, указывают на значительную сложность факторов, которые определяют восприимчивость к болезни. Она отмечает, что антибиотики могли повлиять на антивирусный иммунитет независимо от их воздействия на микрофлору — возможность, которую данное исследование не могло исключить. Бродерик предполагает, что эксперимент со стерильными, лишенными бактериальной флоры мышами, для которого понадобятся климатические камеры, поддерживающие стерильные условия, может помочь прояснить, так ли это.

«Они увидели, что в некоторых органах иммунный ответ был нарушен, а в других этого не наблюдалось», — говорит Акико Ивасаки, иммунолог из Йельского университета, которая сотрудничала с Даймондом в прошлом, но не участвовала в этом исследовании. Это ставит вопрос об исследовании, которое позволит изучить, как изменения бактериальной флоры влияют на определенные части иммунные системы. Кроме того, важно детализировать «какие бактерии это делают», добавляет она, поскольку это понимание может помочь в разработке методов лечения для восстановления иммунных реакций, таких как лечение пробиотиками.